がんが宿主の臓器に及ぼす悪影響を捉えたーがんをもつ個体における「肝機能の空間的制御」の破綻ー

【ポイント】

• がんをもつマウスともたないマウスの肝臓の遺伝子発現を１細胞トランスクリプトーム解析(注1)と空間トランスクリプトーム解析(注2)によって調べました
• がんが遠隔にある肝臓の空間的な遺伝子発現パターン(注3)を撹乱することを明らかにしました
• がんによって宿主個体の肝臓に生じる異常の全貌を理解するための重要な基盤となることが期待されます

【概要説明】

　がんは宿主個体の肝臓にさまざまな悪影響を及ぼします。しかし、その全貌は未だ明らかではありません。特に、肝臓の空間的遺伝子発現パターン－肝臓には、栄養や酸素の勾配に応じて空間的に遺伝子発現を変化させるしくみが存在します－にどのような影響が生じるかは不明でした。京都大学医生物学研究所 Alexis Vandenbon准教授、東京大学大学院新領域創成科学研究科 鈴木穣教授、東北大学加齢医学研究所 河岡慎平准教授 (兼務：京都大学医生物学研究所) の研究チームは、京都大学医学部附属病院、岐阜大学大学院医学系研究科、熊本大学大学院生命科学研究部と共同で、１細胞トランスクリプトームと空間トランスクリプトームという二つの手法を組み合わせることで、がんが宿主個体の肝臓の空間的遺伝子発現パターンを撹乱することを発見しました。がんによる肝臓への悪影響の新たな側面を明らかにする研究であり、悪影響を適切に制御するための重要な基盤となることが期待されます。

　本研究成果は2023年1月24日に英国の学術誌であるCommunications Biology電子版に掲載されました。

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【今後の展開】

　今回の研究を基盤として、がんが肝臓に与える悪影響の全貌を理解し、かつ、これを制御するための手法を開発したいと考えています。重要な課題として、今回の成果は一つのマウスモデルで得られたもので、本成果の一般性はこれから検証する必要があります。特に、ヒトで同様の異常が起こっているのかを明らかにすることが重要です。がんによる宿主の病態生理はさまざまな異常が関わる複雑なものです。今回のような研究を積み重ねることで、がんによって全身に不調が生じるのはなぜか、がんによって命を落とすのはなぜなのか、という根本的な疑問に答えていきたいと考えています。

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【謝辞】

　本研究は主に「JST 創発的研究支援事業 (課題番号: JPMJFR2062)」「科学研究費助成事業 新学術領域 代謝統合オミクス 公募研究?総括班支援 (課題番号: JP17H06299, JP18H04810, JP20H04842)」「科学研究費助成事業 基盤研究B (課題番号: JP20H03451)」、「科学研究費助成事業 先進ゲノム支援 (JP16H06279)」等の支援によって行われました。

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【用語解説】

(注1) １細胞トランスクリプトーム

一つ一つの細胞に含まれるメッセンジャーRNA (transcript: トランスクリプト) の種類や量を測定?分析することを1細胞トランスクリプトームと言います。本来臓器は多様な細胞の集まりです。臓器に含まれる細胞の状態を1細胞レベルで調べる方法の一つです。

(注2) 空間トランスクリプトーム

対象臓器の空間情報を保持したままメッセンジャーRNA (transcript: トランスクリプト) の種類や量を測定?分析する手法のことを空間トランスクリプトームと言います。興味のある遺伝子発現が対象とする臓器のどの領域で起こっているかを明らかにできる優れた手法です。本研究で用いた空間トランスクリプトーム法には1細胞の解像度はありませんが、1細胞トランスクリプトームと組み合わせることで、より高解像度の解析を実施することができます。

(注3) 肝臓における空間的な遺伝子発現パターン

肝臓の主要な機能を担う肝細胞の機能はその空間的な配置に影響されることが知られています。門脈付近に位置する肝細胞は栄養や酸素に富んだ血液にアクセスできるため、いわゆるエネルギー代謝に関わる経路が活性化されています。エネルギー代謝によって栄養や酸素が枯渇した血液はやがて中心静脈から肝臓外へと出ていきます。中心静脈付近の肝細胞では、解毒系の代謝経路が活性化されています。肝臓において、その遺伝子発現や機能が空間的に制御されていることを、専門用語でzonation (ゾネーション) と言います。

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【論文情報】

• 論文名：Murine breast cancers disorganize the liver transcriptome in a zonated manner
• 著者名：Alexis Vandenbon, Rin Mizuno, Riyo Konishi, Masaya Onishi, Kyoko Masuda, Yuka Kobayashi, Hiroshi Kawamoto, Ayako Suzuki, Chenfeng He, Yuki Nakamura, Kosuke Kawaguchi, Masakazu Toi, Masahito Shimizu, Yasuhito Tanaka, Yutaka Suzuki, Shinpei Kawaoka
• 掲載誌：Communications Biology
• doi：10.1038/s42003-023-04479-w
• URL：https://www.nature.com/articles/s42003-023-04479-w

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【詳細】　プレスリリース（PDF583KB）

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